作者：任小河，北京市密云区医院

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指南

罕见的药物引起的肝损伤病例。

案例介绍

患者，女，74岁，体重50kg，40多年前感冒后每年冬天都咳嗽，咳黄痰。自行服用头孢类抗生素和止咳化痰药可改善症状，尚无系统诊治。

这次咳嗽加重，痰黄增多，喘息，不发热，不咯血，盗汗，胸痛，不尿少，水肿，到北京安贞医院就诊，诊断为“急性慢性支气管炎”。发作，肺部感染”。

美洛西林用于对抗感染 2 周。支气管镜检查好转，分泌物培养显示MRSA，联合替考拉宁1周。咳嗽咳痰好转，转回我院进一步巩固。

我们医院没有替考拉宁。 11月4日改用注射用盐酸万古霉素0.5g q12h继续抗感染治疗，同时给予盐酸氨溴索氯化钠注射液30mg bid，静脉滴注；乙酰半胱氨酸胶囊0.2g tid，口服祛痰；给予缬沙坦和氨氯地平 1 片，每日一次，口服降压药。 11 月 7 日，患者出现胃酸反流性胃灼热，口服泮托拉唑片 40 mg qd。

患者有几年脑动脉供血不足病史，高血压病史5年。

11月5日入院肝功能检查：ALT 39.3 U/L，AST 31.3 U/L； 11月9日复查肝功能：ALT 537.90 U/L，AST 213.7 U/L，肝功能严重受损。

请咨询传染病科。排除肝病引起的肝损害，考虑药物性肝损害的可能性，患者肺部感染情况好转，医生停用可疑药物万古霉素、乙酰半胱氨酸、泛托拉唑。另外保肝治疗给予复方甘草酸苷3次注射，静脉注射，每日1次；注射用还原型谷胱甘肽 1.2 g，静脉注射，每天一次。

11月13日复查肝功能：ALT 115.5 U/L，AST 21.2 U/L，较之前明显好转。

考虑到患者感染得到控制，肝功能好转，11月14日，患者同意服药出院。出院后口服葡萄糖醛酸内酯100 mg tid，继续降酶治疗。

1周后复查肝功能：ALT 165.5 U/L，AST 146.5 U/L。治疗前后测定的肝功能指标变化见下表1。

表1？肝功能指标变化

表2 ?患者住院期间药物治疗表

讨论

1.确定引起肝损伤的药物

患者入院后给予盐酸氨溴索注射液、注射用盐酸万古霉素、乙酰半胱氨酸胶囊、泮托拉唑钠肠溶片、布地奈德混悬液吸入治疗。怀疑药物性肝损伤后，医生停止使用注射用盐酸万古霉素、乙酰半胱氨酸胶囊、泮托拉唑钠肠溶片。并请临床药师帮忙排除可疑药物：

(1)乙酰半胱氨酸是还原型谷胱甘肽的前体，主要用于肝功能衰竭的早期治疗。其主要药理作用是通过增加血流量和供氧能力来改善微循环，同时消除体内损伤肝脏的氧自由基，可有效减轻炎症和炎症因子水平，所以乙酰半胱氨酸??胶囊可以消除。

(2)泮托拉唑钠肠溶片从11月7号开始服用，只用了2天。虽然发生在服药后，但时间短，与肝功能异常指标的增加不成正比。

(3)注射用盐酸万古霉素5d后出现肝功能损害，停药保肝治疗后ALT、AST明显下降；文献中也有类似万古霉素引起肝损伤的报道；咨询感染医生排除了疾病导致肝损伤的可能性。

综上所述，万古霉素引起药物性肝损害的可能性较大。

2.万古霉素致药物性肝损伤的研究

万古霉素是一种来源于链霉菌的肽类抗生素。临床上主要用于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)引起的严重感染[1]。

万古霉素不良反应包括休克、过敏样症状；急性肾功能不全，间质性肾炎；多发性血细胞减少症（小于 0.1%）、粒细胞缺乏症、血小板减少症；肝损害、黄疸[2]。

临床医生对万古霉素引起的肾损害比较熟悉，但对万古霉素引起的肝损害了解较少。目前认为药物性肝损伤的机制主要有两种，即直接肝毒性和不良免疫反应[3]。

在大多数情况下，药物性肝损伤是由可能导致肝细胞损伤的药物或药物的活性代谢物的直接作用引起的。肝细胞的损伤也可能触发先天免疫系统（如库普弗细胞和自然杀伤细胞）的细胞活性，从而引起炎症反应和/或适应性免疫反应的激活[4-5]。

万古霉素导致血清转氨酶水平升高的机制可能是由于其中一种途径，或两者的结合。根据孙涛等980例使用万古霉素的病例，肝功能异常的发生率为1.33%。根据国际医学科学组织委员会制定的药物不良反应频率标准，万古霉素引起的肝功能异常是常见（≥1%、<10%）的不良反应，临床医生在临床实践中应予以重视。 .

因此，在应用万古霉素之前，医务人员应全方位评估患者的安全性，严格控制用药间隔和剂量，并需要监测各项生化指标。如果条件允许，应监测万古霉素的血药浓度，以有效减少万古霉素的不良反应。如出现肝功能异常，应停药，并根据患者病情给予适当的治疗措施，确保患者安全用药，避免医师职业风险。