中国苏州和美国马里兰州罗克维尔 2021 年 6 月 15 日 - 致力于治疗肿瘤、乙型肝炎和衰老相关疾病 Ascend Pharmaceuticals (研发创新药物的临床研发公司6855.HK今日宣布，公司原创创新药物Bcl-2抑制剂APG-2575已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准进行临床试验。开展单药或联合抗癌药物治疗晚期ER+乳腺癌或实体瘤的研究。

这项研究是一项全球多中心、开放标签、Ib/II期临床研究，旨在评估APG-2575作为单药治疗患者晚期实体瘤，或与CDK4联合使用CDK4/6抑制剂palbociclib治疗后进展或复发的ER+/HER2-转移性乳腺癌患者的安全性、耐受性、PK特征和初步疗效。

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一。约75%的乳腺癌患者为激素受体阳性（HR+）乳腺癌^[1]，主要是雌激素受体阳性（ER+），该亚型中约85%为Bcl-2过表达 ^[2]。内分泌治疗是HR+/HER2-乳腺癌早期和转移期治疗的基石。在转移性ER+乳腺癌的一线治疗中，CDK4/6抑制剂（包括palbociclib、ribociclib和abemaciclib）联合激素治疗可通过靶向CCND1-CDK4/6-RB通路延长无进展生存期(PFS) 和最终总生存期 (OS)^{[3, 4]}；二线治疗中，PI3K抑制剂联合氟维司群和依维莫司联合内分泌治疗，可通过靶标使用PI3K-AKT-mTOR通路，克服既往治疗的选择压力^[3]。然而，内分泌治疗和靶向治疗的耐药性难以避免，最终还是需要化疗。因此，探索其他新的靶向疗法来阻断现有的突变通路并延迟化疗是临床急需解决的问题。

APG-2575是Ascent Pharmaceuticals在研的新型口服Bcl-2选择性小分子抑制剂，通过选择性抑制Bcl-2蛋白，恢复肿瘤细胞的程序性细胞死亡机制（凋亡），从而诱导肿瘤细胞凋亡，达到治疗肿瘤的目的。 APG-2575是国内首个进入临床阶段的自主研发的Bcl-2选择性抑制剂。已在中国、美国、澳大利亚和欧洲获得多个Ib/II期临床试验许可，目前正在全球同步推进。血液肿瘤适应症的临床开发。 APG-2575作为单药，对Bcl-2依赖性肿瘤细胞具有很强的抗肿瘤活性，与其他抗癌药物联合使用，表现出更广泛的抗肿瘤活性。

APG-2575联合palbociclib的临床前研究结果表明palbociclib诱导细胞周期阻滞引起细胞衰老，而APG-2575增加促凋亡蛋白BIM的表达并下调ER水平.降低磷酸化 Rb、细胞周期蛋白 D1 和 E 蛋白水平。因此，Bcl-2抑制剂与CDK4/6抑制剂联合使用，不仅可以协同增强细胞周期阻滞的诱导作用，还可以促进ER+乳腺癌细胞的凋亡。

亚盛药业首席医学官翟一帆表示：“APG-2575是公司细胞凋亡产品线的重要临床开发产品。这一次，它获得了 FDA 的实体瘤适应症的临床批准。临床开发的另一个里程碑。作为国内首个进入临床阶段的自主研发的Bcl-2选择性抑制剂，APG-2575的单药和联合治疗具有巨大的治疗潜力和优势。我们之前已经在血液肿瘤适应症中观察到了积极的疗效和良好的耐受性。我们期待APG-2575在实体瘤适应症领域的更多探索和发现。我们正在全球范围内加速该物种的临床开发，希望早日造福于中国和世界的患者。”

参考文献：

1. McDonald, ES,等，乳腺癌的临床诊断和管理。
   i> J Nucl Med，2016。57 Suppl 1：p. 9s-16s。
2. Razavi, P. 等人，内分泌抗性晚期乳腺癌的基因组景观。 癌细胞，2018 年。34(3)：p.
3. Rozeboom, B.、N. Dey 和 P. De，< i>ER+ 转移性乳腺癌：过去、现在和针对细胞凋亡的未来处方。 Am J Cancer Res，2019 . 9(12)：第 2821-2831 页。
4. Lynce, F.、AN Shajahan-Haq 和 SM Swain，CDK4/6 抑制剂在乳腺癌中的作用疗法：当前的实践和未来的机会。 Pharmacol Ther，2018 年。191：第 65-73 页。